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口服小分子药物的上市，能否终结新冠疫情？| 图源：pexels.com
导 读
新冠疫情已经持续将近两年，全球范围内很多人的生活也因为疫情而发生剧变。人们渴望疫苗和特效药物的出现，渴望摆脱新冠疫情。
最近，两款新药的进展引发关注，先是默沙东的一款口服新冠药物在英国获批上市，接着是辉瑞发布的一款新冠口服药物临床试验效果显示可降低轻中度新冠患者89%的住院或死亡风险。
多位医药界人士、科学家指出，这两款口服药物的便捷性和经济性上风，以及临床试验展现出来的效果都很好，但同时认为这两款药物相关数据的披露还非常有限。另外，也有科学家指出，新冠疫情的问题要最终解决，最终还是要靠疫苗，尤其是能够刺激黏膜免疫的新一代疫苗。
撰文 ｜ 刘楚
责编 ｜ 陈晓雪
近期，两款分别来自药企默沙东和辉瑞公司的新冠口服小分子药物受到热议。
默沙东公司在10月1日公告 [1] 称，其和Ridgeback共同开发的药物molnupiravir（莫那比拉韦），可降低新冠患者住院或死亡风险50%；11月5日，辉瑞公布了paxlovid（帕克斯洛维德）的三期临床研究效果 [2]，显示轻中度新冠患者在确诊三天内服用该药，其住院或死亡风险可降低约89%。
两家公司均凭借上述药物的中期分析效果提前中止临床试验，并向监管部门提交两款药物的上市申请，其中英国已经批准molnupiravir上市，用于治疗轻中度新冠患者。
对于动辄需要耗费数十年的新药研发范畴，molnupiravir和paxlovid的进展速度堪称奇迹，也引发了资本市场的 “狂欢”。
伴随各自新冠药物临床试验的积极效果，默沙东与辉瑞的股价消息公布当天均大幅上涨。但在辉瑞公布Paxlovid临床试验效果当天，默沙东股价收跌约9.9% | 图源：谷歌
伴随新冠药物临床试验的积极效果，默沙东与辉瑞的股价在公布消息的当天均大幅上涨。
医药界也对这两款口服新冠药物，尤其是paxlovid的试验效果，给出了积极的评价。
上海微境生物CEO谢雨礼博士肯定了口服抗病毒药物的便捷性和经济性。一直在关注新冠药物研发的周叶斌博士也认为，这些上风使得口服新冠药物有机会在全球供应问题上比疫苗有更好的公平性。
不过，除了上市公司公告中的披露，两款药物目前均尚未有经同行评议的完备论文发布。亦有多位科学家和医生向《知识分子》表示，由于已知的临床试验信息较少，暂无法对两款药物的具体临床表现进行分析。
浙江大学生命科学研究院教授王立铭则在专栏文章 [3] 表示，就新冠疫情而言，如果一个国家已经能够用疫苗有效地控制疫情，那药物起到的就只是查漏补缺、救助少数严重患者的辅助效果，而不是决定性的作用。
美国亚利桑那大学药学院药理及毒理系副教授王俊认为，新冠病毒有很多的载体，（新冠病毒）至少在剩下5~10年是不太可能消失，但是我们可以利用药物大大降低住院率，大大降低死亡率，开发新的药物就起到了它的作用。
两种不同机制的新冠小分子药物
美国东部时间10月1日，跨国药企默沙东及其合作公司 Ridgeback Biotherapeutics 公司公布 [1]，其在研口服抗病毒小分子药物molnupiravir可显著减少因新冠导致的住院或死亡的风险。基于三期临床试验的中期分析效果，独立的数据监察委员认为出于伦理考虑，不应继续试验（已明确了药物有效，安慰剂组相当于是利益受损方）。
Molnupiravir是一个小分子药物，化学结构类似于DNA和RNA分子的基本组成单元——核苷酸分子。
新冠病毒的遗传物质是一条由约3万个核苷酸组成的单链RNA分子，在人体内的复制由其自带的RNA聚合酶RdRp（RNA-dependent RNA polymerase）来实现。具体流程是，RdRp会把一个个单独的核苷酸按照特定次序组装起来，变成一条条完备的RNA长链。而molnupiravir因其核苷酸类似结构，可在 RNA装配过程中混入其中，并导致病毒在复制过程中积累大量突变，进而破坏新冠病毒自我复制过程 [4]。
Molnupiravir的三期临床试验，将未接种疫苗、病情已为轻度或中度、症状不超过5天的成年新冠患者分为安慰剂组和药物组，进行为期5天的服药疗程。
其中期分析效果显示，在775人的新冠受试者中，服用Molnupiravir的药物组385人中有28人住院，零死亡，而安慰剂组377人有53人住院，8人死亡。统计效果显示，在患者住院或死亡的比例上，Molnupiravir组（7.3%）相比安慰剂组（14.1%）下降了约50%。
一个月后的11月4日，默沙东公布 molnupiravir（EIDD-2801/MK-4482）已获得英国药品和保健产品监管局（MHRA）正式批准上市，用于治疗轻度到中度新冠肺炎患者[5]。
无独有偶，另一制药巨头辉瑞（Pfizer）公司在11月5日公布 [2]，在研口服抗病毒疗法paxlovid在2/3期临床试验中显著降低新冠患者住院和死亡风险。与molnupiravir类似，基于积极的临床效果，独立数据监查委员会建议提前结束临床试验。
Paxlovid是一种复方抗病毒药物，由ritonavir（利托纳韦）和代号PF-07321332的新药组合而成。前者是一种代谢酶抑制剂，有助于减缓 PF-07321332 的代谢或分解，增加其浓度；后者作为主要活性成分是SARS-CoV-2-3CL 蛋白酶（3C-like protease，也被称为3CL或Mpro）抑制剂。
如前文所述，新冠病毒在体内复制时，需要先合成一大段氨基酸片段，然后依靠包括3C样蛋白酶在内的两个病毒蛋白酶把这个大片段切割成一个个独立的非结构蛋白。而PF-07321332可以抑制3C样蛋白酶，使病毒不能获得非结构蛋白，进而导致无法复制增殖。
辉瑞公布的paxlovid的临床试验，同样将未接种疫苗的非住院新冠成年患者分为药物组和安慰剂组。
其中期分析效果显示，在774名受试者中，服用paxlovid的药物组共有389人，在跟踪的28天内，3人住院零死亡，住院率是0.8%；安慰剂组共有385人，共有27人住院，7人死亡，住院或死亡的比例是7%。药物组比安慰剂组对降低住院和死亡风险比率到达了89%。
两款药物的特性对比 | 图源：Twitter@UEIH12O @EricTopol
周叶斌认为，从效果看，辉瑞的paxlovid降低重症死亡风险幅度更大。但是两个试验安慰剂组的重症率差异很大，猜测可能在实际受试者组成上有差别，但由于目前披露数据太少，在对试验细节知之甚少的情况下，究竟哪个药更好，目前也不能盲目下结论。
“能在感染早期使用，有效降低住院死亡风险的新冠抗病毒药都是非常好也是现在急缺的，所以两个药的效果都很好。” 周叶斌表示。
“两个药原理与抗HIV及HCV药物相同，一个是核苷类似物可抑制RNA聚合酶及其他核酸酶包括校正酶，另一个是蛋白酶抑制剂。从初步临床效果来看是超乎预期的好。” 病毒学家、香港大学生物医学学院教授金冬雁批评说。
他同时指出，新冠患者必须投药早，一受感染有症状马上用药，否则效果大打扣头甚至消失或弊多于利。
曾在武汉疫情期间组织瑞德西韦临床试验的中日友好医院副院长，呼吸与危重症医学科主任曹彬向《知识分子》表示，辉瑞注册了两项新冠抗病毒治疗临床试验，均为轻症确诊新冠患者，发病5天内给药，两项试验的区别是高危和低危两个不同人群，两个试验也设计了不同的主要研究终点，目前披露的是高危组的中期效果，且仅有主要研究终点指标，病毒载量下降等次要研究终点均未披露。
王立铭在其专栏文章中提及，molnupiravir早在2003年就被制药公司选中，当时针对是其他同样以RNA为遗传物质、需要RdRp进行RNA复制的病毒，如丙肝病毒等等。但是在早期开发中人们发现它可能存在潜在的诱导DNA突变的风险，可能诱发癌症，所以这种药物被放弃了。一些科学家推测，假如致癌，原因可能是莫诺匹拉韦在人体中除了可能阻断RNA复制，也可能会破坏DNA复制的准确性 [6]。
谢雨礼也提到了这一担忧：“Molnupiravir不直接抑制RdRp的功能，而是模拟其催化底物三磷酸胞苷参与RNA复制，从而产生大量突变的RNA，有效抑制病毒的复制，理论上还可以增能人体的免疫反应。然而，这样的作用机制也带来了人体基因突变的风险。固然治疗周期只有5天，且临床前动物研究未发现致突变，但人们还是有所担忧。”
口服小分子药物的上市，能否终结新冠疫情？
在新冠疫情已经持续近两年之时，一个重要问题是，这些药物的上市，对终结新冠疫情有没有帮助？
药企股价的大涨和疫苗股价的大跌，更像是资本对于谁能扭转疫情的一次 “押注”，但究竟这两款药物的临床应用表现如何，以及对疫情走势的影响会多大，才是公众最为关心的。
王立铭认为，对于那些认为有了小分子药物，新冠疫情就算是到头了，疫苗也就没有多大想象空间的想法，不仅是错的，而且错得还挺危险。
他认为，结束新冠大流行，或者说结束任何一种传染性疾病的大流行，疫苗都是远比药物更可靠更有效的方法。因为打疫苗只需要生产出足够的疫苗，分配到广大的医院诊所，给尽可能多的人扎上一两针就可以；而用药物的话，除了上述生产、配送、使用的环节之外，还需要准确和及时地诊断出患者，需要在正确的时间窗口（比如疾病发展早期）给患者用上药物，需要密切监控患者的疾病进展情况相应做出进一步的处理。
“换句话说，既然我们已经开发出了不少不同类别、安全有效的新冠疫苗，那终结新冠大流行的第一选择一定且只能是疫苗接种。如果一个国家连普遍的疫苗接种都无法实现，你就更不可能指望它能用使用起来复杂得多的药物来终结疫情。” 王立铭在《知识分子》11月7日发表的 “巡山报告” 中写道。
金冬雁也认为，药物虽有效，对防疫的作用远不及疫苗。真正解决问题还是要靠疫苗，特别是能刺激黏膜免疫的新一代减毒活疫苗及其他活疫苗。
周叶斌则认为，相比单抗药物，口服抗病毒药对于长期控制疫情来说非常重要。相比一般都要在医院静脉注射或皮下注射，生存成本高产量还小很难普及的单抗药物，口服药产量容易提高，使用也很方便。通过在感染早期使用口服抗病毒药，降低感染者的重症风险，可以降低新冠的危险程度，提高社会对疫情的适应能力。
但他也表示，“即便口服抗病毒药很重要，但它们的作用不是代替疫苗，而是对现有以疫苗为主的防疫步伐的一个补充。”
周叶斌也提及了口服药在药物可及性上的不足：“特别是对于口服药来说，实际能不能发挥出最大作用或者表现得像临床试验那么好，还有很多操纵上的问题要解决。由于是通过抑制病毒复制起作用，这类药要在感染早期病毒复制高峰时使用。辉瑞和默克两个药都是处方药，不会是个人一发烧就能到楼下药店买一瓶的非处方药，涉及到要在一个病人感染早期就及时确诊开始用药。”
对于Paxlovid和Molnupiravir的临床效果优劣，周叶斌和谢雨礼都向《知识分子》提及了联合用药的可能远景。
类似HIV药物，抗病毒药物的耐药性每每会成为棘手问题，因此若是有多种有效药物，联合用药也是提高治疗效果的考虑之一。
“我们如果真正需要去deal with the pandemic, 一个药两个药是远远不够的。”美国亚利桑那大学药学院药理及毒理系副教授王俊指出，一个药物对抑制病毒的有效性也许现在有效，但是随着时间的推移，病毒很可能在药物的选择作用下变异，出现对这个药物的抗药性，导致药物失活，这也是为什么目前市面上艾滋病和丙肝的治疗普遍是鸡尾酒疗法，人们依然在开发新药物的原因。
“把不同作用机理的几个药物联合在一起使用，这样不能不仅能够到达很好的抗病毒活性，然后更重要的考量就是抑制病毒变异。”王俊说。
对于新冠疫情未来是否会终结，王俊说，这需要定义“终结”意味着什么，是指死亡率降低到流感的水平，还是新冠病毒完全消亡。如果是后者，那就意味着非常不可能。
“至少在剩下5~10年是不太可能消失的，新冠病毒有很多的载体，人只是其中的一个，在很多动物身上也有，它跟人其实已经是在共生了。你不可能把那些所有的都清除掉，对不对？”王俊认为，新冠疫情不会因为新药的出现就消失，但是我们可以利用药物大大降低住院率，大大降低死亡率，开发新的药物就起到了它的作用。
金冬雁指出，“药物太贵，如何让真正需要的人用得上或者如何惠及穷国的重症病人值得注意。而且药物大量使用后有没有抗性也要盯紧。”
值得注意的是，默沙东已经同意无偿转让molnupiravir相关专利技术给联合国支持的组织 Medicines Patent Pool（“药物专利池”），后者会把进一步在全球范围内转让技术，让全球105个中低收入国家也能得到药物供应。辉瑞也表示将向中低收入国家提供定价倾斜保障供应。
周叶斌认为，这些消息都有助于口服抗病毒药物更快速地到达全球更多人群，“相比疫苗，在全球供应上可能可以做到更好的公平性。而控制疫情不会是靠一个步伐或一类药物，是需要综合利用疫苗、包括口服药在内的治疗药物以及非药物的公卫步伐。”
“这些药物，再加上有效的疫苗，能够显著的降低新冠肺炎对人体的健康威胁，把新冠病毒的健康风险在很大程度上 ‘流感化’。” 王立铭在巡山报告中写道。
参考文献：
[1]https://www.businesswire.com/news/home/20211001005189/en/Merck-and-Ridgeback%E2%80%99s-Investigational-Oral-Antiviral-Molnupiravir-Reduced-the-Risk-of-Hospitalization-or-Death-by-Approximately-50-Percent-Compared-to-Placebo-for-Patients-with-Mild-or-Moderate-COVID-19-in-Positive-Interim-Analysis-of-Phase-3-Study
[2]https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizers-novel-covid-19-oral-antiviral-treatment-candidate
[3] https://mp.weixin.qq.com/s/GBDOQU76OIf4398vwguSoA
[4] https://www.nature.com/articles/s41594-021-00651-0
[5]https://www.washingtonpost.com/health/2021/11/04/covid19-pill-merck-molnupiravir-approval-uk/
[6]https://www.barrons.com/articles/merck-covid-pill-risks-51633398722 |
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