孕妇打了保护婴儿，这款疫苗在美获批，离中国还有多远？

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传染病防治是国家重大的公共卫生课题，哪怕海外产品首先在华上市，战略上最终必须要有自研疫苗，会有一定的本土政策扶持。
撰文 |凌骏
当地时间8月21日，美国FDA批准辉瑞呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗的适应症扩展，用于妊娠32-36周孕妇接种，以将保护效果传递给新生儿。这是全球首款用于孕妇和胎儿的RSV疫苗。
这个消息传来，无疑又为国内火热的RSV疫苗研发赛道添了一把火。
“现在棉鼠太抢手了，我都想去养，又怕养出来时市场不热了。”一位病毒学领域的人士告诉“医学界”，棉鼠是RSV感染常用的动物模型，它的走红来得猝不及防。毕竟，相比三年问世了数十款新冠疫苗，人类对RSV疫苗半个世纪的攻关均以失败告终，不少企业一度放弃这条管线。
转机出现在去年，全球几家制药巨头纷纷拿出旗下产品优异的III期临床数据。今年5月，美国FDA先后批准葛兰素史克和辉瑞的RSV疫苗上市，用于老年人预防接种。根据富瑞金融集团分析师的预测，2030年RSV疫苗的全球市场份额将达150 亿美元，是人类历史上最畅销的疫苗之一。
“这让本土药企看到了曙光。”华中地区某CRO公司负责人表示，“就像新冠疫苗一样，各家都想抢时间、抢地盘，导致棉鼠供应紧张。”
但本土市场真的准备好了么？在香港大学生物医学学院教授金冬雁看来，科研上，国内的结构疫苗学科尚较为薄弱；市场来看，二类疫苗接种率也远低于发达国家；具体到RSV领域，我国至今尚未有完整的流调数据。
基因治疗、PD-1、ADC......海外取得突破释放市场，国内企业一拥而上，相似的场景每隔几年都要重演。金冬雁认为，相比跟风，基础学科能否有所突破，是否有源头创新，又如何完善传染病的公卫防治体系，“目前我们更需要的是退而结网。”


百亿美元的市场争夺
2023年是呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗商业化元年。
作为一种极其常见的、通过空气传播的病毒，RSV感染的风险人群是婴幼儿和老年人，感染会引起发热、咳嗽等症状，严重时还会引发呼吸窘迫，甚至造成气道完全堵塞，引发呼吸衰竭和死亡。
几乎每个人在幼年时都感染过RSV。据统计，在足月到约一岁的婴儿中，RSV感染是全球第二大死因，仅次于疟疾。另有估算数据称，我国每年约有高达90万名儿童因RSV感染而住院，是全球因RSV导致儿童下呼吸道感染人数最多的国家之一。
“临床需求巨大，却又不像细菌感染一样有抗生素治疗，上世纪60年代起RSV疫苗的研发就备受关注。”国内某疫苗研发企业首席科学官王博（化名）告诉“医学界”，“但中间也经历了很长一段时间冷淡期，原因是研发难度太大，临床试验屡遭滑铁卢，不少公司陆续将其排除在管线外。”
RSV疫苗开发的成败取决于病毒表面一种不稳定的蛋白——F蛋白，它在入侵人体细胞时会改变形态，而只有针对入侵细胞前构象（pre-F）的疫苗，才能诱导强烈的免疫反应。最初科学家并不知道这一过程的存在，直到2013年，美国结构疫苗学家Jason McLellan和团队在测试了数千种人类抗体后，首次获得了稳定的Pre-F，发现了新的中和抗体表位，为后续一系列开发奠定了基础。
同年，《科学》杂志将“年度十大科学突破”授予了这一项研究，全球几家巨头制药公司也立即跟进，重回RSV疫苗研发赛道，对应的疫苗在2017年左右接连进入临床试验——使用的都是经过结构设计的pre-F。
2023年5月，葛兰素史克旗下产品Arexvy率先破冰，获FDA批准成为全球首个上市的RSV疫苗。III期临床试验数据显示，Arexvy总体保护效力为82.6%，对严重感染病例（至少2种症状）为94.1%。
辉瑞紧随其后，6月6日，旗下二价产品Abrysvo同样获批用于60岁以上人群，对严重感染病例的有效性为85.7%。8月21日又获批将接种范围扩展至孕妇，一项针对18国7400名妇女的研究发现，Arexvy在预防新生儿3个月内严重感染的有效率为82%，6个月内为 70%。
依赖新冠mRNA疫苗声名大噪的莫德纳也蓄势待发，旗下RSV疫苗mRNA-1345已在欧盟、瑞士、澳大利亚和美国提交了上市申请。阿斯利康/赛诺菲则开发了长效抗体疗法，7月17日获美国FDA批准上市，是目前全球唯一可直接用于婴儿的单剂次RSV感染预防方式。
此外，据不完全统计，还有百余种在研RSV预防管线正在陆续推进，百亿RSV蓝海市场争夺战一触即发。
王博对“医学界”表示，前述四款产品基本覆盖了高危人群的临床应用，“葛兰素史克的疫苗添加了强效佐剂，老年人中的III期数据更好。辉瑞则放弃佐剂，牺牲部分效力换取安全性的提高，为的是将接种拓展至孕妇，通过母体接种策略间接保护新生儿。”
“而无论是免疫学上的挑战，还是安全性的担忧，将疫苗直接用于新生儿短期内还难以实现。预计很长一段时间内，预防性单抗将垄断1至2岁幼童的市场。”根据Global Data的药物预测数据，四款产品将在 2029年占据全球总销售额的90%。
目前，我国尚未有RSV预防产品获批，艾棣维欣首席科学家王宾在接受行业媒体医药魔方采访时称，“RSV疫苗有非常大的市场，能够容纳好几款优秀的产品。”根据Frost & Sullivan的分析数据，2030年我国潜在接种需求人群将达到2968万人，年市场空间有望达18亿-55亿美元。
王博则表示，RSV疫苗前期失败的经验教训海外总结过了，新路线现在也已铺好。“有市场，研发难度下降，所以传统做疫苗的，甚至一些原来不做疫苗的本土企业都开始了布局。”
本土企业能否突围？
“今年棉鼠的订购确实相对困难，我们也没想到RSV感染的研发需求会突然爆发。”北京某实验动物供应公司相关负责人告诉“医学界”，棉鼠属于小品类实验动物，一直没有大规模商业化运营。“如果采取封闭式繁殖，量很快能上来。但是客户着急，我们只能一边供应一边扩种，这样用于繁殖的小鼠就少了。有的客户要等几个月。”
前述CRO公司负责人则对“医学界”透露，仅上半年就收到了近10家企业的咨询，承接了4家企业的研发对接工作。
公开信息显示，目前国内至少有14家企业布局了RSV疫苗管线，包括艾棣维欣、石药集团、艾博生物、三叶草等，技术路线涵盖亚单位、载体、核酸等，多数处于临床前阶段。
进展最快的是艾棣维欣的重组蛋白RSV疫苗ADV110，于2021年在澳大利亚启动II期临床，预计今年下半年将发布中期分析数据。王宾对医药魔方透露，根据老年人群体的II期临床研究数据，将择机启动针对婴幼儿群体的II期临床。
优锐医药则在2022年斥资1250万美元，与丹麦Bavarian Nordic签订合作协议，获得对方RSV疫苗MVA-BN在亚洲特定国家的开发和商业化权益。但随着今年7月Bavarian Nordic宣布III临床试验失败， 这款疫苗也将退出百亿美金的争夺。
“除了艾棣维欣这类早期就布局的，国内大多数企业还是跟随海外的成功案例，选择pre-F为抗原进行设计，再根据各家情况选择擅长的技术路线。”王博表示，“但无论参照辉瑞、葛兰素史克，还是美国NIH的文献，即便有现成信息，要复制出来，避开专利做出自己的产品也不容易。”
回顾RSV的研发历程，先弄清楚什么样的抗原才能诱导最强烈的免疫反应，再去构建这个抗原并设计疫苗，这是21世纪初结构疫苗学领域首次提出的理论。金冬雁表示，“海外一路探索了几十年，而我国虽然是结构生物学家最多的国家之一，将其和疫苗学融合，在结构疫苗学科上的基础却非常薄弱。”
王博认同上述观点，他举例道，“比如辉瑞的双价RSV疫苗，安全性是疫苗的基础，所有添加成分都必须有价值。那他们为什么决定放两个重组蛋白？这就包含对病毒学、结构疫苗学等方面的理解。”
“葛兰素史克的疫苗佐剂则很难复制，另外他们在重组蛋白量产的工艺开发上花费了大量精力。根据发酵罐环境和表达条件的不同，如何保证pre-F纯度？尤其对于国内的初创疫苗企业，对工艺开发环节理解的缺失，可能比前期研发环节更为严重。”
尽管赛道火热，但国内仍处于RSV疫苗研发的早期阶段，上海申银万国证券研究所发布的行业报告给出风险提示，“研发周期长，国内企业在研发领域存在经验积累不足的问题，后续疫苗研发过程中存在临床试验结果、审批结果等较大不确定性。”
也正因为依旧存在技术壁垒，报告同样指出，若有本土企业能成功开发，有望独领风骚，快速抢占市场。
王博对“医学界”分析，传染病防治是国家重大的公共卫生课题，“哪怕海外的产品首先在华上市，为了保障可能疫情暴发时的充足供应，亦或者不确定的国际局势因素，战略上最终必须要有自研疫苗，会有一定的本土政策扶持。”
他说，“率先破局的本土企业会具有极强的先手优势。而一旦出现了几家效力达标，能快速反应、大规模生产的本土RSV疫苗企业，对一个国家来说已经足够，后续各类审批会越来越困难。研发靠后的产品若不能做出优效性或差异化，一大批企业会被淘汰出局。”
“疫苗研发非常考验多学科的综合能力，结构生物学、微生物学、免疫学、疫苗学等等。整个行业要想长期良性发展，本土团队还是得回归科学本质，在基础学科上多下功夫。”王博说。


到底谁会接种？
另一个不容忽视的问题是，RSV疫苗在国内到底能有多大的实际需求。
从数据上看，除了网红HPV疫苗，我国的非免疫规划疫苗接种率长期惨淡，即便最广为人知的流感，2021-2022年流行季的疫苗接种率仅2.46%，相比之下美国同期约51.4%。
更不用提RSV疫苗。在2022年12月底举行的中华呼吸道合胞病毒论坛上，国家疾控局传染病防控司一级巡视员贺青华称，目前我国尚没有开展大规模的、系统可持续的呼吸道合胞病毒的监测研究，对于呼吸道合胞病毒的疾病负担以及在我国的流行状况、流行规律等方面的情况，掌握尚不全面。
南京大学公共卫生学院教授李有也在接受《南方都市报》采访时表示，目前只有一些地方性的参与流感监测的哨点医院，可以在局部地区开展其他一些病原体（包括RSV）的监测，但由于经费有限，其连续性和代表性尚不足。”
国家层面缺乏系统性数据，公众对RSV 的认识更是严重不足，金冬雁认为，现状若不改善，无论有多少产品上市，终究只是个小众疫苗，主要面向大城市中经济条件好、有一定医学知识的人群。
王博则分析，另一原因也在于此前特效治疗和预防方式的缺失。“RSV感染属于自限性疾病，过去全靠自己‘抗’，无论医生还是患者都缺乏对病原体检测的积极性。”王博说，“随着疫苗、单抗等产品今后陆续在国内上市，企业产品推广的过程，预计会对病毒监测网络、公众教育等起到推动作用。”
海外产品上，5月12日，阿斯利康/赛诺菲的抗体疗法Beyfortus获中国国家药监局上市申请受理，葛兰素史克的Arexvy则在6月19日获得国内的临床试验默示许可，双双迈出了入华的重要一步。
本土方面，疫苗管线虽然滞后，但爱科百发的口服药AK0529已于去年12月获上市申请受理，公司预计将在今年获批，有望成为全球首个获批的特效治疗RSV感染的临床药物。
“疫苗和药物不同，它是针对健康人群的，只有当全民接种率达到一定比例才能形成群体免疫，降低总体疾病负担。”王博说，“从这个逻辑上分析，它不能只是北上广的‘专供’。最终的政策、公众认知、产品价格和保存条件等，是否能支持疫苗覆盖到偏远地区？这不仅只是关乎市场蛋糕有多大，也是一个国家的公共卫生问题。”
据悉，从2020年起，由中疾控病毒病预防控制所牵头，联合全国16个省市CDC和哨点医院的“SEARCH-RSV监测网络”开始着手建设，作为首个全国性的RSV监测网络，中疾控病毒病预防控制所张燕研究员对《南方都市报》称，“目的是为了提高我国不同地区RSV相关住院负担的认识，确定不同地区RSV的流行季、高危人群和病毒株的变异情况。”
贺青华则在前述论坛上表示，要全方位加强调查研究、监测评价等工作，尽快全面掌握呼吸道合胞病毒的疾病负担及流行规律，加快推进疫苗、单克隆抗体在内的多种预防措施、技术的科研开发。
来源：医学界
责编：钱 炜
编辑：赵 静

来源：https://view.inews.qq.com/k/20230824A07YLQ00
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