今年的诺奖发现，与你身体的第六感痛痒相关

崖余

导语/ Introduction
日常生存，我们无时无刻不在感知酸甜苦辣、寒热温凉。但这些屡见不鲜的温度感受与刺激反应，是如何在神经系统中转化为电脉冲的呢？
美国生理学家David Julius和美国分子生物学家Ardem Patapoutian因这方面的贡献荣获2021年诺贝尔生理学或医学奖。其中Ardem Patapoutian发现了对触觉和本体感觉至关重要的Piezo，为机械敏感离子通道的研究拉开序幕。
莎娜（Sana），一位娇小的，有着一头棕色卷发的31岁法国女人，正坐在美国国立卫生研究院临床研究中心的一把椅子上。她面前放了一张桌子。12台红外摄像机围绕在她周围记录她每一次举措。测试即将开始。
一只黑色的圆筒立在莎娜面前的桌子上，顶端放着一个银色的塑料小球。挑衅内容如下：莎娜须要先用手指触碰自己的鼻子，再触碰她面前的小球。这很简单。她成功碰到了自己的鼻子，又碰到了小球。
现在轮到难的部分了。
一位实验室技术员请莎娜闭上了眼睛。他先把莎娜的手指放在了小球上，然后把她的手指移向她的鼻子。技术员随后放手并请莎娜自己闭着眼睛实验这一动作。
突然之间，莎娜脑海中的小球位置信息仿佛被扫除了。莎娜摸索着，左右晃动自己的手臂。她成功碰到小球的动作更像是巧合。她挣扎地寻找自己鼻子的位置，错了好几次。
“我像迷路了一样。”莎娜通过口译员如此说道。闭上眼睛时，她根本不知道自己的身材在空间里所处的位置。
正在读这篇文章的你也可以自己试试看。在你面前放一个水杯，睁着眼睛重复碰几次它的顶端，然后闭上眼睛，试着去找找它的位置。你大概依然可以碰到它。

闭上眼睛时，我们对世界和自己身材所处位置的感知并没有消散，一种非视觉的印象依然存在。这种感觉被称为本体感觉（proprioception）：一种对四肢相对位置和身材空间位置的意识。正和其他感觉（视觉、听觉等）一样，它是我们的大脑在这个世界里的导航助力。科学家们有时把它称为“第六感”。但它又和其他感觉有着关键的不同之处。我们知道捂住耳朵感觉到的是静默，也知道闭上眼睛看到的是黑暗。可除了少少数的情况之外，本体感觉从不关闭。
莎娜是世界上少有的几位知道本体感觉关闭的感受的人之一。她36岁的姐姐萨珊（Sawsen）亦是其中之一，于2019年8月也接受了美国国立卫生研究院的测试。她和莎娜一样，也很难在黑暗中找到自己鼻子的位置。
“在家的时间，”萨珊说，假如停电的时间她站着，“我会跌倒。”形容那种感受和想象它一样困难。“那就似乎你带着眼罩被人旋转了好几次，然后被要求向一个方向走去。在开始的几秒内，你根本不知道你该走向哪儿。”完全迷失方向。
这对姐妹（为掩护她们的隐私，我不会提到她们的姓氏）也和我们分享了另一桩奇事：她们对大多数自己触碰的东西没有任何感觉。“就算睁着眼睛，触碰小球的时间我也感觉不到它。”萨珊说。
触觉上的“盲人”
在所有感觉里，触觉和本体感觉可以说是我们明白最浅的。但在过去的十年间，神经科学家们对此有了极大的突破，展现了触觉和本体感觉的工作机制。对于截肢人群而言，这给更好地治疗病痛和完满假肢带去了希望。同时，科学突破也让我们更完整地明白身为人类以及通过身材感受世界的意义。
莎娜，萨珊，和少数其他雷同的患者是研究触觉和本体感觉的科学家们理想的实验对象。他们的肌肉和大脑与常人无异，只仅仅缺少一样微小却极具影响力的东西：一个分子大小的、像大门一样的感受器，通过它，身材上的受力得以进着迷经系统，又上升至意识。这个感受器名为piezo2，十年前刚刚被发现。这个分子的缺失本质上让患者在本体感觉的系统里失去了“眼睛”，也让他们的皮肤无法感受特定的感觉。
这种病人数量极其稀少——美国国立卫生研究院团队和他们全世界的同事只找到了18例，其中最先的两例被记录在2016年的《新英格兰医学杂志》里。这两例案例的重要性“等同于找到第一个盲人或是聋人”，亚历山大·切斯勒（Alexander Chesler），一位曾经和莎娜、萨珊以及其他患者合作的美国国立卫生研究院神经科学家说，“根据我们现在对此感受器的了解，这些病人正是触觉上的‘盲人’。”
在缺失感受器的情况下，人很难控制自己的身材，特殊是在他们的视线被阻断的时间。而且这种稀少的遗传病的症状经常被误诊或是很多年都诊断不出。
小分子的大影响
卡斯滕·鲍曼（Carsten Bnnemann）是一位追踪神经医学谜题的侦探。每当有儿童患有难以诊断的精神病学症状时，他就会突然出现，试着办理难题。“我们寻求无法解释的案例。”鲍曼作为美国国立精神病及中风研究所的儿童神经科学家说道。
2015年，正是一个这样秘密的案例把他带到了加拿大的卡尔加里市，去检查一位有希奇病状的18岁女性。她能走——她7岁左右就学会了——但只能在她盯着自己脚的情况下。她假如在站立的时间闭上眼睛，就会跌倒在地。好似她的视线能打开一个秘密的开关，打开就能让她能控制看到的身材部分。视线之外，她就不能控制自己的身材。
“当我检查她时，我意识到她没有……本体感觉。”鲍曼说。闭上眼睛的时间，她完全感觉不到医生上下缓慢移动她手指的动作。但是感觉的缺失并不只限于她的手指关节处。她的手肘，肩膀，臀部——任何身材关节——都没有对运动的感知。
虽然不常在我们的自觉意识里，本体感觉依然有非常重要的作用。“假如你想动作协调，你就肯定得知道自己身材在运动中每时每刻所处的位置，”亚当·汉特曼（Adam Hantman），一位在霍华德·休斯医学院研究本体感觉的神经科学家如是说道，“你可以看着自己的四肢，但那意味着你就不能看其他地方。”本体感觉让我们的双眼可以或许把注意力投放在身材之外。
为了诊断症状，鲍曼团队测定了这位女孩的全部基因序列，找到了一处编码触觉感受器piezo2的基因变异。2015年，piezo2对于科学界来说还十分新奇。
在很久以前，科学家们就已经知道，各种各样的特殊神经专门用于感知外部世界。假如把神经比作传输外部信息进入大脑的电线，那这些感受器就是产生电讯号的开关——生物呆板的第一个齿轮。

这一对piezo2的里程碑式的发现诞生在斯克里普斯研究中心，那里的研究职员花费了数年时间用小型玻璃探头刺探细胞（被戳时，piezo感受器会产生微小的电流，“Piezo”在希腊语里是“按压”的意思）。研究职员找到了两种感受器——piezo1和piezo2。当含有这些感受器的细胞被拉伸时，感受器就会打开，让离子涌进来并发出电脉冲。
piezo1和我们身材内置的血压调节系统以及其他依靠于压力感知的体内系统都有关联。后续研究展现，piezo2是一种对触觉和本体感觉都很关键的分子，是机械力进入我们意识的大门。
2015年，科学家们才刚刚开始研究piezo2对老鼠的作用，更不用提对人类了。鲍曼必须对此睁开更加深入的研究，所以他回到了位处马里兰州贝塞斯达的美国国家卫生研究院，然后给当时正在对老鼠做缺失编码piezo2的基因实验的切斯勒发了邮件。鲍曼在邮件中提及加拿大的病人和另一位圣地亚哥的8岁女孩的情况——她们已经被确诊有此类基因变异。
“我根本上是摔出了自己的椅子然后冲去他的办公室。”切斯勒回想道，“我绝不会有时机请我的老鼠描述它们的生存和实验履历。”
秘密的触觉解释说
莎娜和萨珊，就像鲍曼的第一位病人一样，生来就带着使piezo2无效的基因变异。这让她们一生都要忍受本体感觉、触觉和运动上的障碍。她们都能自己走一点路，但出行照旧须要电动轮椅。她们可以或许独立生存。莎娜是一位临床生理学家，而萨珊建立了一个为残障儿童设立的营地。
她们不知道有本体感觉的生存是怎么样的，所以更难表述缺失本体感觉的生存是怎样的。“我没有好的参照物，由于我不停如此。”莎娜说。
在医疗记录提及的少数几位缺失本体感觉的案例中，最为著名的是宜恩·沃特曼（Ian Waterman）:一位感知触觉和本体感觉的神经因感染而损伤的英国男性。这使他从脖子以下没有任何感知或者本体感觉，即便他还能运动自己的身材。那就似乎处在“无四肢的迷茫状态”中，神经科学家乔纳森·科尔（Jonathan Cole）在沃特曼的医疗记录中写道。

BBC纪录片《The Man Who Lost His Body》
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BBC
沃特曼显然患有神经损伤。然而，直到一年前，莎娜和萨珊都不知道造成她们的希奇症状的缘故起因。而后，她们也被检测出piezo2基因变异阳性，这把她们引向了鲍曼和切斯勒正在举行的关于piezo2对人类作用的研究。到现在为止，研究职员已经见到过12位携带无效piezo2感受器的患者。
由于含有很多范例，而且每一类都依靠于些微不同的神经和感受器系统，触觉实际上是一种非常复杂的感觉。
仅仅是欣赏一下我们能感知的所有就足以让人敬畏。“假如有个人偷偷躲在你身后，哪怕只动一根你的头发，你都会立刻感觉到，”切斯勒说，“这是最令人惊艳的生物工作机制之一。”
从很多层面上讲，我们身材能感知的讯息都比眼睛、耳朵和嘴巴接收到的多变得多。比方说，冷热感知和轻触觉（light touch） 感知会用到不同的神经和感受器（有些感受器近来才被发现）。疼痛、痒和压力也不一样。也有一些触觉感受取决于情境。想象一下T恤轻触你身材的感觉是怎样在穿着很久之后从你的意识中慢慢减退的。但在太阳下烤着的时间穿同一件T恤突然就变得不能忍受了。
没有piezo2，那对姐妹感觉不到轻微的触碰，特殊是她们的手和手指。萨珊告诉我说，当她把她的手放在皮夹里的时间，“我会把手从包里拿出来，以为我正握着一样东西，但我手上其实是空的。”她感觉不到物件，也不知道自己的手在哪里。因此，假如她不直视皮夹，那对她来说就是一个黑洞。
但这对姐妹能感觉到冷热，压力，也不对痛觉免疫。尤其是，她们能感知到刺痛。
萨珊作育了精准射击的爱好（为了开释压力），给武器的扳机装上了一个硬边方形小块。当她把手指摁在硬边上的时间，她能感觉得到它。

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这类掐假造成的刺痛感肯定是从不同于piezo2的感受器传着迷经系统的。“所以对于那种你掐捏的时间产生的刺痛感，我们其实并不清楚在分子层面上是什么引起了你的神经元运动。”这很让人不测。在2019年，刺痛是怎样一步步搭建乐高一般进入我们的神经系统的，依然是一个科学谜题。
这对姐妹能感觉到刺痛，却感觉不到另一种触痛感（tactile allodynia），即平时舒适的轻触觉变得疼痛。实验室里，研究职员通过用辣椒素（capsaicin）——辣椒中导致辣感的化学物质——摩擦皮肤来产生触痛感。

还有另一个谜团：这些患者身上覆盖毛发的皮肤部分，好比手臂，能感觉到抚摸。但希奇的是，他们似乎感觉不到单独毛发的移动。“我们不清楚这到底是怎么做到的。”切斯勒说道。也就是说，现在的神经科学完全不明白这种感觉是怎么产生的。
正是这些洞悉让这项研究能有实际作用的成果，即治疗疼痛的新方法。科学家们希望通过辨别物理感觉的传感器学会如何加强，或是在引起疼痛时关闭感受器。
这是痛觉研究的梦想。”切斯勒说，“我们能不能摆脱现在看待痛觉的大略方式，从更系统的层面来明白它？”例如，假如你不知道负责刺痛的感受器，你就不能设计出一款药物将它关闭。
本体感觉之谜
触觉很复杂。本体感觉大概比它更复杂。但通过研究本体感觉，研究职员大概会有延伸出人体之外的新发现或发明。
我们的肌肉深处有一种名叫肌肉纺锤（muscle spindles）的纤维，是一捆记录肌肉拉伸的纤维和神经。在肌肉纺锤的神经末端，是的，你就能找到piezo2。当肌肉受到拉伸和紧缩时，piezo2会把所有的信息传输到你的脊髓来判断四肢所处的位置。
神奇的是，你身材里的所有肌肉每时每刻都在传递这样的讯息。你的神经系统不知为何不需任何自主意识就能处理海量的这类信息。这怎么大概被我们意识到呢？你会由于信息过载而发疯的。
不如思索一下人是怎样坐直的。你背部的所有肌肉都必须传递正确的信息来让你的脊柱保持直立，而缺失piezo2的患者则没有这项功能。他们没有指导大脑如何对齐脊柱的背部肌肉，所以通常具有侧弯的身材姿势（据我所知，很多患者出生前在子宫中也是错位的，抑或是一出生就患有髋关节位移——这是本体感觉根本作用的体现）。
由于缺失本体感觉主要的输入信息，莎娜和萨珊肯定要集中注意力才能避免迷失方向。有些时间，莎娜说，仅仅是头发遮住眼睛就会让她失去自己身材所处的方向。当有人因离她的脸太近而隔绝了她的周边视觉（peripheral vision）时，同样的情况也大概发生。这意味着她须要更努力地集中注意力才能亲吻别人。

- Ramona Iurato -
大脑毫不费力地整合所有本体感觉讯息的过程依然是一个晦涩的谜题。“最令人惊讶的是它的灵活性，”汉特曼评价道，“你可以让我去取一个杯子，同时要求，‘动作不能和、之前做过的重复’。而且不用训练，我就能把手放在背后上下移动去够杯子。我以前从来没有做过雷同的动作，但我在未训练时就能容易做到。”
研究中还有很多迷人的复杂谜题没能被科学家们完全解开。科学家们根本上把触觉和本体感觉看成不同的系统。“但它们在某种程度上又是相互重叠的。” 乔里安·德·诺伊（Joriene De Nooji）, 一位在哥伦比亚大学研究本体感觉的神经学研究员说道。皮肤里的感受器帮助我们明白四肢的位置。“走路的时间，每当你走一步，你的脚底各种各样的压力感受器都会被激活。”她说。这同时也把身材所处位置的讯息传递至大脑。
我们有非常非常多的信息输入感觉系统，来及时反馈并指导意识掌控身材的运动。“研究大脑是如何整合这些信息的——它所建造的模型的算法和应用——能帮我们造出更好的呆板。”汉特曼说。
这类研究特殊是能帮助研究职员完满由截肢人群的神经系统直接控制的义肢。“现在的呆板已经可以或许较好地接受大脑的指令来移动义肢，”他说，“但我们还远远不能完满呆板，形成反馈闭环，即反过来从呆板读取感觉讯息。”
大脑还有另一项研究职员十分想明白的使用本体感觉的功能：它是如何补偿本体感觉的损失的，就像莎娜和萨珊的例子。
大脑最了不起的能力
肌肉纺锤和其他神经末端可以或许解释本体感觉是如何工作的，但更希奇的是它如何在我们的意识中呈现。
我不停在思索，当我闭上眼睛去触碰某件东西的时间发生了什么。我面前的桌子上放了一个玻璃杯。我闭着眼睛也能抓到它。我努力集中注意玻璃杯的空间位置，然后剖解这种感觉：我现在毕竟在履历什么？
仿若试图描述一场白日梦。你知道它存在，感觉也很真实，但它偏偏没有任何形状。“这就是意识。”雅登·帕特珀森（Ardam Patapoutian），一位斯克里普斯研究中心的神经科学研究员评论道。正是他的团队首次发现了piezo感受器。意识的物质层面，他说，就是部分由本体感觉来输入信息和塑造的。

《后港》
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徐启轩
在写这个故事的时间，我曾经想象大脑创造意识犹如巫师制作魔药。这位巫师从肉体提取感觉输入，好比触觉、温度、关节感知，再和思想、情绪、记忆和对世界的预期搅拌在一起，扔进锅里合成我们的意识。整体的自我意识产生于这些分散的部分，却宏大于它们之和或任一单独部分。
但这并不意味着假如你漏掉某一质料，魔药就会变质。莎娜和萨珊没有piezo2感受器传递讯息，但她们的大脑依然能用其他原材料来补偿。她们和其他人一样有意识。
切斯勒认为这对姐妹的大脑依然有能力绘制她们身材的地图，只是须要用到其他的输入信息，好比视觉或者其他感官，如冷热和疼痛。就像善用听觉的盲人，她们用自己其他的感觉来补偿所缺失的信息。当莎娜闭着眼睛触摸圆柱体时，她说她正试着根据空调风管猜测小球的位置。她记得小球旁边比力凉爽，所以在试图找到空间里温度较低的点。
“她们的大脑是如何在缺少常人所必须的信息下构建身材形象的？这恐怕是关于本体感觉最关键的问题之一，”切斯勒说，“也是我希望在将来几年内我的团队能开始解答的问题。”
但有一个事实你不须要研究就能明白：人类的大脑有着不可思议的弹性。
“你慢慢风俗自己的身材，”萨珊说，“学着如何处理打仗到的信息。”
作者：Brian Resnick|封面：Leonardo Santamaria
译者：Jinhan|审校：杜彧| 排版：平原
原文：
https://www.vox.com/the-highlight/2019/11/22/20920762/proprioception-sixth-sense