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编译|冷一夏，白杨，赵财猫
图源|Nobel Prize
2021年诺贝尔生理学或医学奖北京时间10月4日17时30分揭晓：花落温度和触觉感受器研究，两名美国科学家获奖。而此前因新冠疫情呼声极高的mRNA技术今年未能获奖。
在瑞典都城斯德哥尔摩卡罗琳医学院，诺贝尔奖委员会总秘书长托马斯·佩尔曼宣布， 2021年诺贝尔生理学或医学奖授予戴维·朱利叶斯（David Julius ）和阿登·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian ），以表彰他们在“发现温度和触觉感受器”方面作出的贡献（for their discoveries receptors for temperature and touch） 。
虽然大热的mRNA技术未能获奖，但是此次获奖的领域也算不上爆冷，因为神经领域同样是近年来的热门。
两位获奖者将分享1000万瑞典克朗奖金（约合736万元人民币）。
评奖委员会说，人类对热、冷和触觉的感知能力对生存至关紧张，且巩固了我们与四周天下的互动。在日常生活中，我们认为这些感觉是理所当然的，但神经冲动是如何产生的，从而使温度和压力可以被感知的呢？今年的诺贝尔奖得主已经解决了这个问题。
戴维·朱利叶斯利用辣椒素（capsaicin，能引起灼热感的刺激性化合物）来识别皮肤神经末梢中对热量有反应的受体。而阿登·帕塔普蒂安使用压力感应细胞（pressure-sensitive cells）发现了对皮肤和内脏中的机器刺激有反应的一种新的受体。研究活动围绕着这些突破性的发现展开，迅速增加了我们对神经系统如何感知热、冷和机器刺激的理解。戴维·朱利叶斯和阿登·帕塔普蒂安发现了在理解感官和环境之间的复杂相互作用是缺失的关键环节。
01
我们是怎样感知外界环境的？
一直以来，人类都面临着一大谜团——我们是如何感知外界环境的。成千上万年来，人类的感官机制不断激发我们自我探索的好奇心，比如，眼睛怎样检测到光线，声波怎样影响我们的内耳，以及不同的化合物如何与鼻子和嘴部的受体相互作用，产生气味和味道。我们还有其他方法来感知我们四周的天下。想象一下，在炎热的夏日，光脚穿过草坪。你可以感觉到太阳的热度，风的抚摸，以及脚下的草叶。要适应不断变化的四周环境，这些对温度、触觉和活动的感觉同样至关紧张。
17世纪时，哲学家勒内·笛卡尔（René Descartes）设想，人的体内有不同的线，连接皮肤不同部位和大脑。这样，脚碰到火就会向大脑发送机器信号（图1）。后来，科学家发现了神经元的存在，神经元能够专门记录四周环境变化、我们的感觉。1944年，约瑟夫·埃尔朗格（Joseph Erlanger）赫伯特·加瑟（Herbert Gasser）获得了诺贝尔生理学或医学奖，就是因为他们发现了不同类型的感觉神经纤维，这些神经纤维对不同的刺激有反应。比如，对疼痛和非疼痛接触的反应。从那时候开始，我们知道了神经细胞高度专用与检测和转导不同类型的刺激，从而能让我们感知到四周环境的细微差别：比如，我们的触觉能够通过指尖感受到表面纹理差异，或者我们的温觉能够辨别什么是温暖，什么是烫。
图注1：描绘了哲学家勒内·笛卡尔（RenéDescartes）想象出身体在感受到了以后，是怎样向大脑发送机器信号的。
在David Julius和Ardem Patapoutian的发现以前，在理解神经系统如何感知和解释我们四周的环境时，我们还有一个问题没有得到解决：温度和机器刺激是怎样转化为神经系统中的电脉冲的？
02
“火辣”的研究
20世纪90年代后期，美国旧金山加利福尼亚大学的科学家戴维·朱利叶斯通过分析辣椒素如何引发人体的灼烧感，发现了取得重大科学进展的可能性。
辣椒素可以激活引起疼痛感的神经细胞，但这种化学物质究竟是如何发挥这种功能的仍是一个未知数。朱利叶斯和同事创建了一个包含数百万个 DNA 片段的数据库，其中的DNA片段与在感觉神经元中表达的基因相对应。也就是说，这些基因表达的产物可以对疼痛、热和触摸做出反应。
朱利叶斯和同事假设这个数据库中包含能够编码与辣椒素反应的蛋白质的 DNA 片段。他们在不与辣椒素反应的培养细胞中表达了数据库中的许多单个基因。颠末艰苦地搜索，确定了一个能够使细胞对辣椒素敏感的基因（图 2）。终于，辣椒素感应基因被发现了！
进一步的实验表明，这个基因编码了一种新的离子通道蛋白。这种新发现的辣椒素受体后来被命名为 TRPV1。当朱利叶斯研究蛋白质对热的反应能力时，他意识到他发现了一种热敏受体，它在感觉疼痛的温度下被激活（图 2）。
戴维·朱利叶斯使用辣椒中的辣椒素来识别TRPV1离子通道（经由让人感到疼痛的高的温度激活）。在发现其他一些相关离子通道后，现在我们了解到不同温度引起神经系统中电信号的机制。
TRPV1 的发现是一项重大突破，为揭开其他温度感应受体开辟了道路。朱利叶斯和阿登·帕塔普蒂安各自独立地使用薄荷醇来识别 TRPM8，这是一种被证明会被寒冷激活的受体。 与 TRPV1 和 TRPM8 相关的其他离子通道被确定会在不同的温度下被激活。
许多实验室开展了研究项目，通过使用缺乏这些新发现基因的小鼠来研究这些通道在热感觉中的作用。戴维·朱利叶斯对 TRPV1 的发现是一项突破，使我们能够了解温度差异如何在神经系统中诱发电信号。
03
机体如何感知触觉
虽然对温度感觉机制的研究正在展开，但科学家仍不清楚机器刺激是怎样转化为我们的触觉。此前，研究人员在细菌中发现了机器敏感性受体，但脊椎动物中潜在的接触机制仍然未知。戴维·朱利叶斯在美国加利福尼亚州的斯克利普斯研究所（Scripps Research）工作，他希望识别那些被机器刺激激活的受体。
阿登·帕塔普蒂安研究团队起首发现了一种细胞系，当用微量移液管插入单个细胞时，这种细胞系会发出可测量的电信号。当时，研究人员假设机器力会激活受体打开离子通道，接下来，就能够在72个可能的候选的受体基因中识别出被机器刺激激活的受体。为了找到细胞中负责机器敏感性的基因，科学家对这些基因逐一灭活。颠末艰苦地搜索，阿登·帕塔普蒂安研究团队成功地识别出了一个单一的基因，当用微量移液管插入这种基因时，它的细胞并不敏感。
科学家发现了一种全新的、完全未知的机器敏感离子通道，并依据希腊语中表示压力的词 (í; píesi) 将其命名为 Piezo1。通过与 Piezo1 举行比较，科学家又发现了与之相似的第二个基因，并将其命名为 Piezo2。 随后科学家发现，感觉神经中表达了高水平的 Piezo2。进一步地研究证明， Piezo1 和 Piezo2 是离子通道，可以通过对细胞膜施加压力来直接激活（图 3）。
图注3： 阿登·帕塔普蒂安通过培养的机器敏感细胞来识别由机器力激活的离子通道。颠末艰苦的工作，Piezo1离子通道被确定。基于核与Piezo1的相似性，他们又发现了第二个离子通道（Piezo2）
帕塔普蒂安的这一突破促使他和同事发表了一系列论文，以证明 Piezo2 离子通道对触觉有着至关紧张的影响。此外，Piezo2 还被证明在触觉和动觉（也叫活动感觉，是对身体各部位的位置和活动状况的感觉，也就是肌肉、腱和关节的感觉，即本体感觉）中发挥关键作用。在进一步地研究中，Piezo1 和 Piezo2 通道被证明可以调节其他紧张的生理功能，包括血压、呼吸和控制膀胱。
04
这一切都有意义
今年诺贝尔奖获得者对TRPV1、TRPM8和Piezo通道的开创性发现使我们理解了热、冷和触觉是如何启动了神经冲动，使我们能够感知和适应我们四周的天下。TRP 通道使我们能够感知温度，Piezo2 通道使我们能够感知触觉和动觉，而且TRP 和 Piezo 通道还有助于许多其他生理功能的发挥。今年诺贝尔生理学或医学奖获奖项目——温度和触觉感受器的研究，其侧重点在于阐明温度感受器、触觉感受器在各种生理过程中如何发挥作用。这一研究发现正被用于开发各种疾病的治疗方法，包括慢性疼痛的治疗。
图注4：今年诺贝尔奖获得者取得的开创性发现揭示了热、冷觉和触觉是如何在我们的神经系统中发出信号，其中新发现的离子通道在许多生理功能的发挥和疾病的发生过程中都扮演着至关紧张的角色。
【《科学焦点》杂志（wx：kexuejiaodian）是英国Science Focus杂志的版权合作方，专注报道即将改变人类社会的紧张研究、先进技术和创新产品】
参考信息
https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2021/press-release/ |
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