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原文作者：Jan H. J. Hoeijmakers
众所瞩目的希望，如抗衰药物senolytics，点燃了人们对推迟衰老和死亡的美好愿望，甚至是对永生的幻想。不外，现真相况却要微妙得多。
衰老是生命的一部分。泉源：Elmar Gubisch/Shutterstock
《我们为何会死：抗衰新科学和永生之路》
（Why We Die: The New Science of Ageing and the Quest for Immortality）（2024）
作者：Venki Ramakrishnan
出版社：Hodder
我们出生、长大、成年、可能还会生育。然后我们会生大病小病，身体每况愈下，最终走向死亡。这些都是生命的必经阶段——至少当下照旧这样，虽然很多人希望还有另一种可能。
也许确实有另一种可能。有些人提出，衰老研究的希望让我们信赖衰老和死亡可以被推迟——甚至可以延迟数百年。这是痴心妄想吗？2009年诺贝尔化学奖得主Venki Ramakrishnan在他应时而富有启发性的新书——《我们为何会死》（Why We Die）中阐释了背后的科学，并帮我们辨别了真相和假象。
过去100年左右，卫生水平的提高，生存条件的改善以及医疗本领的创新，如抗生素和疫苗，让人类寿命延伸至原来的两倍不止。但最高寿命定格在了120岁，再难突破。在漫长的一生即将结束时，许多人现在被衰老问题困扰的时间也更长了。
制止时间
从古至今，让衰老和死亡停下脚步一直是各种猜测、信仰和神话的主题。古埃及的金字塔便是由信赖法老能重生的人建造的，对“青春之泉”的寻找是人类故事的永恒话题。现代科学已经告诉我们这场搜寻会遇到哪些问题。当生物体过了能将基因传给下一代的阶段后，衰老就会自然而然地发生。在那之后，再也没有选择压力阻挡退化和衰落的进程。
研究发现了衰老的许多生物学标志：DNA会积聚损伤，染色体末端会变短，卵白质会结块，线粒体等细胞器会功能失常，干细胞数量缩减，器官出现慢性炎症。这些问题主要反映出影响所有细胞系统的分子化学损伤增长，包括本来能抵消这类退化的维护、修复和再生的过程。这会启动一个恶性循环，这个循坏最终触发细胞衰老和死亡，让生物体不可避免地走向终结。
Ramakrishnan用一种浅近易懂的方式解释了衰老的这些基本过程（对于一窍不通的人来说，一些复杂的概念确实必要反复阅读）。现在，摆在研究人员面前的一个基本问题是：这些出问题的方方面面之间有什么联系。衰老是由单因素照旧多因素导致的？哪些因素更重要？尽管科学家们仍有争议，但大量证据支持的一种观点是：终极原因是DNA损伤的累积——通过氧自由基、紫外线和X射线辐射、吸烟、血疗、酒精，许多自然代谢物，甚至是水等介质。这种认知对于从构造或血液中获取衰老的可靠生物标志物十分关键。已有人通过巧妙发现我们基因组中的表观遗传时钟完成了这一壮举。不外，这些信息对于揭示醒目预衰老进程的目的而言更重要。
长寿之谜
抗衰方式的希望，如发现能清除老化细胞的化合物“senolytics”吸引了大量公众关注和商业兴趣。但即使是科学家也很难断言某个研究结果是可信或不准确的，有前景或只是初步。
虽然不是专业从事衰老研究，但Ramakrishnan在这本书中提供了很多见解。他举行了深入调研：批判性地通读文献，咨询权势巨子专家，最重要的是他发挥了理性独立的思考和常识。他对领域内研究人士的采访，让他可以一窥幕后，了解教科书或学术期刊中找不到有趣信息。这本书里有很多奇闻轶事，特立独行的人物以及有价值的汗青观点，使其不但是一本简单概括前沿研究的书籍。
那什么是热点，什么不是热点呢？饮食限制一直被公认能延缓衰老，延伸寿命，但Ramakrishnan指出，这种做法并不受接待。他随即探讨了人们如何寻找能模拟这种效果的药物，并取得了一定乐成。抑制许多生物体内都有的关键酶——mTOR，能适度延伸生物体寿命，但对人体的功效好像有限。虽然作者没有提及，但GLP-1受体冲动剂或是一个不错的替代选择，这种已获批药物通过降低食欲和体重来治疗糖尿病及肥胖。
利用senolytics提高了人们的期望，因为它们能给小鼠带来多种获益。但细胞衰老的形式不止一种，对于发育、应激反应、预防癌症很关键，使其在人类中的应用变得复杂。这种担忧还出现在将年轻供体血液中的因子输送给老年受体的策略，已有研究显示这能在一定程度上使老年小鼠重焕新生。不外，通过短暂表达控制早期发育基因的特定转录因子，将成年小鼠细胞重编程为干细胞样细胞的研究结果喜人。如果能办理安全问题，这类技术今后或能用于人类。
健康的一生
然而，替代细胞的再生策略不适用于所有构造类型。这类方法尤其不适用于大脑，因为大部分神经元在我们一生中都必须活着发挥功能。尽管已经开辟出了培养名为迷你大脑的分化神经元簇的方法，但这依旧构成了一个主要停滞。“迷你大脑”这个名称其实过于乐观了，因为这些迷你大脑根本不像真大脑那样复杂、包罗万象。更不现实的是某些人支持的一种观点：他们认为一个人的大脑甚至是全身能通过存放在液氮中保存下来，等到之后有新的技术再来复活它们。这些人对这类方法的信托程度有点像埃及人对他们的法老能复活的信仰。
对所有读者而言，这是本富有趣味的书，对科研人员来说也是开卷有益。比如，Ramakrishnan 区分了DNA损伤和DNA突变的差别。导致这些变化的过程是不同的，结果也不同——分别对应衰老和癌症——但衰老领域的专家却常常将两者混为一谈。另一个例子是领域内对能延年益寿的突变的关注。研究有提早导致健康问题或加速衰老的突变基因的动物或许也能揭示这些问题，或是提供更多信息。
这本书能为关注抗衰公司的投资者省下很多钱，也能让亿万富翁放弃为了个人利益盲目追逐不存在的长生不老药，转而支持确实有希望的疗法，从而造福全人类。实打实的科学研究告诉我们，只有干预衰老的根本机制，才能进一步延伸寿命。
原文以Forever young: what science can and can’t tell us about cheating ageing标题发表在2024年8月21日《自然》的书评版块上
nature
doi：10.1038/d41586-024-02677-y
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