▎药明康德内容团队编辑
近年来，越来越多的证据显示，抗朽迈的秘诀可能藏在肠道中。肠道内有不计其数的微生物，其代谢产物会影响朽迈相关疾病的发生发展，对健康的影响至关紧张。例如一些针对百岁老人的研究发现，长命者的肠道菌群很有特点，菌群特征更靠近年轻人，有一些特别的代谢产物可以减轻炎症。另一方面，动物实验显示，把老年小鼠的粪便移植到年轻小鼠体内，会让年轻小鼠加速朽迈，这表明随着年龄增长，肠道菌群中出现了一些促进朽迈的东西。
近日，在《自然-朽迈》（Nature Aging）发表的一篇论文中，复旦大学基础医学院、国家老年疾病临床医学研究中心（复旦大学附属华山医院）赵超教授团队团结江南大学医学院孙宁教授团队，揭示了肠道菌群加速宿主朽迈的一种关键代谢产物。更为振奋人心的是，研究团队进一步证明，靶向拮抗这种代谢产物的作用机制，有助于抵抗朽迈。
研究团队分析了下至22岁、上至104岁的健康个体的血浆代谢组学数据，结合独立人群和外部人群数据的验证，发现血液里的各种代谢产物中，有一种名为苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）的物质随宿主年龄增长而增长。
▲肠道菌群来源代谢物苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）在宿主血浆中随着年龄的增长而增长（图片来源：研究团队提供）
PAGln来源于食物中的L-苯丙氨酸。这种氨基酸经肠道微生物的代谢后转化为苯乙酸（PAA），后者被吸取进入血液循环后在肝脏或肾脏中与谷氨酰胺结合，形成PAGln。
这种代谢产物为什么会随年龄增长而增长呢？研究团队通过宏基因组数据的深入发掘并结合外部公开数据和体表里实验，证实了朽迈过程中PAGln程度的增长是由于肠道菌群随着年龄增长而发生了特征性改变，这种特征性改变表现为肠道菌群的苯乙酸生成基因丰度增长、更强的苯乙酸产生本领。
▲肠道菌群随年龄增长而变化，导致老年人中苯乙酸（PAA）及其下游代谢物PAGln的产生增长（图片来源：研究团队提供）
研究进一步表明，PAGln是加速细胞朽迈的紧张因素。实验显示，从老年个体粪便中分离的具有产生PAA本领的细菌移植到年轻小鼠体内，就可促进细胞朽迈的发生。
随后，研究人员通过RNA测序等多种手段探索了PAGln诱导细胞朽迈的机制，他们发现PAGln可以激活肾上腺素受体–AMPK信号通路，诱导线粒体动力学和功能障碍，增长细胞内活性氧（ROS）程度，进而介导DNA损伤，导致细胞朽迈。
▲源于肠道菌群的天然代谢产物PAGln加速宿主细胞朽迈的机制 示意图（图片来源：研究团队提供）
基于这一机制，研究人员提出了通过肾上腺素受体停滞剂拮抗PAGln诱导朽迈的思路。卡维地洛（carvedilol）是一种已应用于临床的肾上腺素受体停滞剂，兼具β受体和α-1受体拮抗效应。根据研究团队的测试结果，低剂量卡维地洛即可阻止PAGln诱导的细胞朽迈。
此外，研究团队还测试了目前已知的抗朽迈药物ABT263（一种Bcl-2抑制剂）也可以显著降低PAGln所诱导的朽迈表型。
论文通讯作者赵超教授指出，通过深入剖析了微生物和宿主共代谢物PAGln随着年龄增长而增长的缘故原由，以及PAGln通过何种机制影响宿主细胞，研究团队提出了对应的解决方案——通过利用低剂量肾上腺素能受体停滞剂和朽迈细胞裂解法，实现了对PAGln诱导的促衰效应进行拮抗，意味着这有望成为未来抗朽迈的一个紧张靶点。
参考资料：
[1] Hao Yang et al., Gut microbial-derived phenylacetylglutamine accelerates host cellular senescence. Nature Aging (2025) Doi: https://doi.org/10.1038/s43587-024-00795-w
本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋侪圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。
免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案保举。如需获得治疗方案引导，请前往正规医院就诊。
来源：https://view.inews.qq.com/k/20250115A03TN100
免责声明：如果侵犯了您的权益，请联系站长，我们会及时删除侵权内容，谢谢合作！ | 
/1 
