仿制药和原研药到底有没有差别？用视频让你眼见为实

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近期，关于“仿制药能否媲美原研药”频繁成为热门话题。在科技与医疗飞速发展的今天，公众对药品的关注不再局限于“能治病”，而是更关心“药物的质量和疗效是否可靠”。


今天分享一篇邓黎教授的演讲，他以创新性的药物可视化拍摄技术，将药剂学中抽象复杂的设计过程生动地展现出来。希望通过这篇文章，大家能从另一种视角相识药品研发的精妙和艰辛。

以下为文字版本：

(全文 3473 字，阅读大概需要 9 分钟)

大家好，我是邓黎，来自四川大学华西药学院。我的本职工作是药剂学的讲授和科研，像大家用到的药品，包括片剂、胶囊剂、注射剂等等，这些剂型是怎么设计的？怎么制造的？怎样控制其质量？都属于我的工作范畴。


由于我之前要接班我们学院一位老教授开设了一门的爆款公共选修课《照相机原理及选购》，就一直在研究和尝试视频拍摄。

当时我就想：这可以跟我的本职工作联系起来。如果可以把片剂在不同液体中的变化过程记载下来，应该就可以说明其设计机理。而且，这样的记载也可以用于药剂学专业课程的讲授。然后一查，还没有人做过这个事变，于是我们就开始拍摄药片。


那我们是怎样去拍摄的呢？


很简单，我们把药片放在 37℃ 的恒温液体介质当中，用上下多个机位去记载它的变化过程。所用到的液体介质也会根据人体胃肠道的不同生理环境来进行调整。





这是我们拍到的一些画面：



这是一款叫做“Spritam”的药，这个药在国内还未上市，因此还没有正确的中文名。它是全球首款采用 3D 打印技术制备的药品，所含的质料药叫做左乙拉西坦，用于治疗癫痫。这个药片在接触液体不到 5 秒就已经完全崩解了，起效速度算快的。



这是一款冻干口崩片。口崩片在口腔中就可以迅速崩解、释放、起效，冻干是指它采用的是冷冻干燥的工艺，速度比刚刚的Spritam 还要快。



从顶机位来看，是这样的。


Tips：为什么要把药片设计成迅速起效的样子呢？


第一，用于急救、抢救的药物，你可以这样设计。第二，这个药物在服用的时候不用水，用唾液就可以了。第三，有些患者不乐意吃药，强行让他吃下去以后，他会趁人不注意把药吐掉。冻干口崩片就可以避免患者出现这类行为。你把药扔到患者嘴里，让他闭嘴、再张嘴，这个药一定已经化掉，开始起效了。


什么是仿制药？


大家日常用到的药品有不同的剂型，包括片剂、胶囊剂、注射剂等。特别是其中的片剂，有的迅速起效，有的缓慢起效，里面有很多不同的设计。





这些药实际上主要由两部分构成，一部分叫质料药，另一部分叫辅料。我们通常需要在质料药里加入符合的辅料做成符合的剂型。





比如大家都很熟悉的对乙酰氨基酚缓释片。这种药每片含有质料药 0.65 克，还含有淀粉、微晶纤维素等多种辅料。


这就带来一个问题，不同配方对药物的疗效可能会有影响。这就像做菜，都以鸡肉作质料，但如果配方不一样，做出来的味道肯定差别很大。


除此之外，工艺也就是制备方法，对药物的疗效也可能有较大影响。比如做同样一道菜，专业厨师做的和你做的，味道差别可能就很大。


换句话说，类似的药品可能由不同的厂家生产，这些厂家的配方、工艺都可能存在差异。这里面就涉及到了原研药和仿制药的概念。



替米沙坦片（80mg） 共 11 家


原研药是指全球首款研发出来的药品。原研药的专利到期以后，各国政府都会鼓励自己的药企去开发仿制药。这是一件好事，由于可以降低国家的医保开支和老百姓的用药负担，让更多人用得起药。


我们国家在 2016 年开始，要求国内仿制药必须通过仿制药一致性评价。也就是说，仿制药应该和原研药在质量、疗效上一致。通过了仿制药一致性评价的药品的包装盒上就会有一个这样的小蓝标。





为什么要有仿制药一致性评价呢？我们先来看下未过评的药物。


替米沙坦片是一种治疗高血压的药物。这个视频是在 pH1.2 的盐酸溶液中拍摄的，模拟的是药片在胃里面的变化环境。大家以为在视频里是原研药起效更快还是仿制药起效更快呢？我想大部分人都会以为仿制药起效更快。

但是，我们看到的崩解并不一定意味着质料药的释放。就这个案例来讲，其实原研药释放得更快，由于它里面有特殊的设计。

替米沙坦片在 pH1.2 的时候的溶解度很低，当 pH 升高，它的溶解度就会增加。因此原研的替米沙坦片里加入了碱性物质，当酸性的溶液渗透进入到药片内部的时候，和片剂内部的碱性物质发生反应，从而让 pH 升高，使质料药溶解。

质料药溶解以后，就扩散到了片剂的外部，接触到酸性的液体再次产生沉淀。这就是为什么可以看到这样一个很特殊的现象。而仿制药固然崩解得很快，但是我们测过了，它的成分基本上没有在液体里释放出来。

于是，这个厂家通过几年的努力改进了配方和工艺，在 2023 年通过了仿制药一致性评价。


可以看到，通过了一致性评价的产品跟原研相比在可视化特征方面比较一致，说明两者的设计使药物的释药速度一致了。





怎样让药物释放得缓慢又匀称？


接下来我们再看一个案例：硝苯地平控释片。控释片是什么意思？简单来讲，控释片就要将药物释放的速度控制得缓慢而匀称。这也是一个治疗高血压的药物，但是一天只需要吃一次。





这就是硝苯地平控释片，它的外貌有一个粉赤色的薄膜包衣，这层包衣有防潮的作用，对药物释放没有太大的影响。去除包衣以后可以看到黄色层和赤色层。





如果把药片从中间截开，可以看到最外层是薄膜包衣层。往里有一层稍厚的半透膜包衣层，这一层有个特点，水分可以通过它从外面进入到片剂内部，但是内部的质料药没有办法通过这一层释放到外面去。


这个药片中间还有两层，下面的赤色层叫做助推层，不含任何药物。黄色层是含药层，药物全部在这一层。药片顶部还采用激光打孔技术打了一个小孔，目的是为了给药物释放提供一个通道。


当这个药片放到液体介质中，外面的薄膜包衣层会先散掉，水分通过半透膜层进入到片剂的内部。赤色的助推层吸水以后发生剧烈膨胀，黄色的含药层吸水以后会酿成混悬的颗粒。由于有推动力的存在，黄色的颗粒会逐渐以一种恒速缓慢的方式被推出药片之外，这个过程可以连续很长一段时间。这也是它叫做控释片的原因。


由于赤色层的推力足够大，在最后我们也会看到推动层的辅料从这个小孔中被推出来。

那我们国家的仿制药环境怎么样？在 2018 年的时候，我们找到了一家没有通过一致性评价的仿制药进行了对比。


仿制药在推动黄色含药层的速率方面看起来比原研药更快。

但快就意味着好吗？并不是这样。

一般来讲，仿制药应该要做到和原研药类似的释放速率。除此之外我们也可以看到，仿制药推出来的药物颗粒大小和原研药相比还是存在一定差异的。


到了 2022 年，市场出现了几家通过了一致性评价的这个药品，我们也把它们拿回来做了对比。

这里面的 01 号是原研药，02 号、03 号和 04 号都是通过了仿制药一致性评价的仿制药。我们重复进行了 3 次的对比，大家可以看到这 3 个仿制药在黄色颗粒层的推出速率方面、颗粒大小方面和原研药比较一致了。


在网上我们可能看过这个新闻：“降压药居然发了芽？怕是买了个‘假药’吧！”





那么这是假药吗？一些患者把药买回家以后有个习惯，就是拆除包装，把药品放到自己按天分类的药盒里，哪天吃哪个药提前安排好。


但我们刚才提到这个药的释药机理，当空气中的湿度太大的时候，水分会透过半透膜层进入到片剂内部，片剂内部的赤色层会膨胀，从而把黄色层的药物推出来，这就是你观察到的“发芽”现象。所以说，这个不是假药，而是没有保存好。

还有一些患者特别细致，用了这个药以后会从自己的分泌物里发现一个完备的药壳，然后就认为这个药没有起效。其实这个药壳就是我们刚才提到的半透膜包衣层，它是不溶解的，会随着人体的胃肠道运动排出体外。这也是正常的，大家不用担心。


眼见为实的力量


我们为什么要拍这些药物呢？我们在 2018 年开拍的时候，就提到过 Seeing is Believing，眼见为实，其实就是想看看这些药片的释放过程到底是什么样子，由于全球都没有人拍过。


做了几年以后，我们发现这个方法还可以用来做一些深入的研究，我们也因此在行业内还算不错的杂志上发表了一些文章。



新方法助力固体制剂释药机理的精准描述


除此之外，我们也用可视化的方法让大家看到了国内仿制药的进步，也希望大家对我们国家那些通过了仿制药一致性评价的仿制药有更多信心。


将来，我们打算拍摄更多的药丸崩解过程，粗略算了一下，大概还有几千种等待着我们去拍，在我退休之前应该可以拍完。





我们也希望更多的人可以看到这些视频，更多的人可以去相识药剂学这个小众学科。


谢谢大家！




策划制作
泉源丨格致论道讲坛（ID：SELFtalks）
责编丨林林
审校丨徐来

来源：https://view.inews.qq.com/k/20250123A05YPF00
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