俗话说，就寝不够，身上长肉。
大约3年前，妙佑医疗国际（Mayo Clinic）的研究人员在顶刊JACC上发表了一项重磅临床研究成果。
难怪失眠或者上夜班的人那么容易胖。吃得多了，能量斲丧却没有增加，不长肉才怪呢！
然而，三年前的那个研究也留下了一个巨大的疑问：为何就寝欠好，胃口却大好？
今年春节期间，由中南大学湘雅医院罗湘杭和彭慧领衔的研究团队，在著名期刊Cell Research上发表了一篇重磅研究论文[2]。
他们发现了一种新型的下丘脑激素——Raptin，它的水平受就寝的影响。就寝质量好的话，Raptin表达水平就高，通过作用于下丘脑室旁核和胃部表达GRM3受体的神经元，一方面抑制食欲，另一方面还抑制胃的排空，进而达到低落食欲、减少进食、防控肥胖的结果。反之，就寝欠好，Raptin表达受抑制，就会胃口大开、食量大增、体重暴涨。
在GLP-1受体激动剂大红大紫的今天，Raptin的发现，以及Raptin受体激动剂的研发，让人布满等待。中南大学湘雅医院谢灵祁和胡彪是论文共同第一作者。
▲论文首页截图
研究一开始，罗湘杭团队就利用碎片化就寝（SF）小鼠模型证实，两个月的碎片化就寝会加速小鼠体重增加，并增加食物摄入量；而且，与对照组相比，能量的斲丧确实没有显著变化。
这一实验结果，再次将矛头指向了热量摄入增加。因此，他们开始着手寻找受就寝影响的食欲调治激素，下丘脑（神经内分泌体系和就寝/觉醒周期调治的中心枢纽）成为了他们的研究对象。
卵白组学分析结果表明，碎片化就寝小鼠有9个卵白的水平发生了显著变化，其中有3个是分泌卵白，而唯独RCN2主要在下丘脑中表达。因此，RCN2就成为他们研究的核心。后续的荧光标记实验也表明，RCN2主要在下丘脑室旁核（PVN）的神经元中表达。
在分析不同时间段小鼠PVN中RCN2表达水平时，罗湘杭团队发现，与活动期（ZT12和ZT18）相比，就寝期（ZT0和ZT6）PVN中RCN2表达水平更高。显然，RCN2的表达受就寝调治。由于PVN是下丘脑激素释放的关键区域，他们推测RCN2可能是一种新型的下丘脑激素，并将其命名为Raptin。
在分析小鼠血浆中Raptin水平之后，他们也发现Raptin的分泌峰值出现在就寝期（ZT0-ZT12）。基于人体组织的数据也表现，RCN2确实在人PVN神经元中高表达，而且血浆Raptin的峰值出现在就寝期，尤其是破晓1点左右。
很显然，在小鼠和人体内，Raptin的表达水平都是受就寝调治的。
▲下丘脑激素Raptin的表达部位，以及与就寝之间的关系
既然已经抓到了表达Raptin的神经元，接下来要做的，就是找到影响这些神经元，以及受Raptin影响的神经元、组织或器官。
借助于逆行追踪技术，罗湘杭团队发现，下丘脑视交叉上核（SCN）中表达加压素（AVP）的神经元（SCNAVP），是PVN中RCN2阳性神经元（PVNRCN2）的上游信号来源。
具体来说，激活SCNAVP，PVNRCN2也被激活，Raptin水平升高，还能有效低落1小时的食物摄入量；相反，SCNAVP被抑制，PVNRCN2活性也低落，Raptin水平低落，小鼠食物摄入量增加。显然，Raptin的表达水平是由SCNAVP→PVNRCN2这条神经回路调控的。
为了证实Raptin的作用，罗湘杭团队在碎片化就寝小鼠模型的PVN中过表达了Raptin，发现可以显著缓解小鼠模型体重增加过快的情况，并将小鼠模型的食物摄入量降至对照组水平。此外，PVN特异性Rcn2过表达还能改善碎片化就寝诱导的葡萄糖耐量、胰岛素敏感性和脂肪积聚受损。
▲过表达Raptin的利益
后续体内注射Raptin的研究还表明，Raptin对食欲和胃排空有抑制作用，以及食物摄入量的减少是Raptin诱导体重减轻的主要因素。
此外，基因敲除实验还表现，RCN2不会影响其他典型食欲调治神经元（例如抑制食欲的POMC表达神经元和促进进食的AgRP表达神经元），也不影响瘦素和食欲素A的水平。
简而言之，源自下丘脑的Raptin能抑制食物摄入，并预防肥胖，而且与其他多种调治方式保持独立关系。
接下来的问题是，受就寝调治的下丘脑激素Raptin，究竟是如何调治食欲的呢？
罗湘杭团队先确定了Raptin的受体是GRM3，以及Raptin主要靶向PVN和胃神经元上表达的GRM3。这说明，下丘脑室旁核（PVN）和胃是Raptin的主要靶组织/器官。
无论是特异性敲除PVN神经元中的Grm3基因（增加食欲），还是特异性敲除胃神经元中Grm3基因（加速胃排空），都会增加小鼠的进食量和体重。假如同时敲除上述两处神经元的Grm3基因的话，小鼠的进食量和体重增加更多，说明两个靶器官的功能并不重叠，后续研究也证实，其实这两个靶器官的反应不存在关联。
▲下丘脑室旁核（PVN）和胃是Raptin的主要靶组织/器官
至于下丘脑激素Raptin激活下游神经元的机制，罗湘杭团队也做了探索。
他们发现，Raptin-GRM3信号激活了PI3K-AKT通路，启动了线粒体轴突运输，为神经元活动的维持，提供了富足的能量。
罗湘杭团队这个研究的另一大亮点，是在人体内初步探索了Raptin的作用机制。
他们基于近300名受试者的数据发现，Raptin水平失调与就寝不敷诱发的肥胖症有关。此外，他们还证实，就寝限定疗法（SRT）不但可以改善受试者的就寝质量，还可以低落体重、减少能量摄入，提升血浆Raptin水平。
▲人体研究数据
研究的末了，他们分析了我国2000名肥胖症患者的基因数据，发现了一个RCN2的无义突变（p.Arg157Ter）。
三名携带该突变的肥胖症患者都患有夜食综合征（NES），他们在夜间就寝阶段的血浆Raptin水平较低，夜间食物摄入量显著增加。
总的来说，罗湘杭/彭慧团队这个研究发现了一个新的、受就寝调治的下丘脑激素Raptin，并揭示了Raptin抑制食欲和肥胖的分子机制，从而为肥胖的治疗提供了一条潜伏的新思路。鉴于GLP-1受体激动剂那么火，Raptin受体激动剂非常值得研究。
此外，现阶段，这个研究对咱们的意义是，真的要好好睡觉，否则Raptin分泌减少，真的会胖。假如你还想知道更多就寝对康健的影响，接待订阅我们最新推出的《医学趋势30讲》。
参考文献：
[1].Covassin N, Singh P, McCrady-Spitzer SK, et al. Effects of Experimental Sleep Restriction on Energy Intake, Energy Expenditure, and Visceral Obesity. J Am Coll Cardiol. 2022;79(13):1254-1265. doi:10.1016/j.jacc.2022.01.038
本文作者丨BioTalker
来源：https://view.inews.qq.com/k/20250301A06LS700
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