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▎药明康德内容团队编辑
阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，患者会出现认知功能下降、记忆丧失和行为改变等各种症状。随着人类寿命增长以及人口老龄化，AD的发病率仍在不断上升，已成为影响老年人生活质量的庞大健康挑战。
β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau蛋白非常磷酸化形成的神经纤维缠结（NFTs）是研究较为深入的两大AD病理特征。除此之外，科学家还在努力探索更多与AD发生、发展有密切联系的机制，挖掘潜在的AD治疗靶点。本周，两篇论文分别从神经递质与免疫系统方向揭示了大脑毒性蛋白的积聚和清除过程，为AD治疗策略研发带来了全新的思路。
阻止兴奋性毒性可保护大脑
其中一项研究发表于《神经元》杂志，来自南加州大学的研究团队将目光聚焦在了谷氨酸上。谷氨酸是中枢神经系统中最重要的兴奋性神经递质，到场了学习、记忆等多种神经功能。然而，当谷氨酸水平非常升高时，它会过度激活神经元上的谷氨酸受体，导致细胞内钙离子浓度急剧上升并引发一系列毒性反应。这一过程也被称为“谷氨酸兴奋性毒性”。
过往的研究曾提示兴奋性毒性在AD发生中具有潜在作用，比如Aβ蛋白积聚会干扰谷氨酸的正常代谢，导致谷氨酸在突触间隙中过度积聚从而引发兴奋毒性。同样的，tau蛋白的非常聚集也会增加神经元的兴奋性，提升兴奋性毒性的发生风险。
为了进一步探索这一题目，新研究收集了来自健康个体和神经退行性疾病患者的样本，并通过诱导多醒目细胞技术培养了一批大脑类器官。他们发现在谷氨酸处理条件下，大脑类器官会展现入迷经元退化以及tau蛋白的非常寡聚化。其中一些类器官是由额颞叶痴呆症（FTD）患者的样本培养而来，他们如果携带了致病的tau-V337M突变，谷氨酸诱导的tau蛋白病理特征和神经元死亡现象更为明显。
▲研究示意图 （图片来源：原始论文[1]）
作者随后对类器官模型开展了CRISPR干扰（CRISPRi）筛选。他们发现，抑制KCTD20基因能够显著减轻谷氨酸诱导的tau病理特征和神经元死亡。细胞实验显示，抑制KCTD20可以加强溶酶体的外排功能，比如寡聚化tau蛋白的胞外分泌量显著增加，这直接减轻了它对神经元的毒性。
此外，研究者尝试在FTD小鼠中注射了KCTD20的反义寡核苷酸（ASO），此举能够显著淘汰小鼠大脑中的寡聚化tau蛋白并改善神经元的存活率。研究发现KCTD20抑制还提高了转录因子EB（TFEB）的活性，TFEB是溶酶体生物生成和功能的重要调节因子。因此，TFEB的激活进一步加强了溶酶体的功能，促进了tau蛋白的清除。这些结果表明KCTD20可以作为一种潜在的痴呆症治疗靶点，通过降低毒性蛋白的伤害来为神经元提供保护。
挖掘胶质细胞的保护作用
在另一项发表于《自然-医学》的研究中，来自美国西北大学的研究者也提出了一种AD治疗的新思路：可以通过加强盛脑中的胶质细胞功能来促进对Aβ斑块的清除。据论文介绍，这项研究使用了空间转录组学技术，用于准确定位大脑组织样本中基因活动的详细空间位置。
在研究者分析的样本中，一部分AD患者生前曾接受过Aβ免疫接种（Aβ immunization）治疗。他们发现产生治疗效果的患者大脑样本中，小胶质细胞的免疫清除功能得到了显著激活。这些细胞可以有效清除Aβ斑块，还能够助力恢复大脑中的环境。
详细来说，接受Aβ免疫治疗后，AD患者的小胶质细胞中与细胞应激相关的基因表达下降。在Aβ斑块清除较为彻底的大脑区域，小胶质细胞中的神经保护基因，例如如FGFR3的表达显著增加。FGFR3相关信号通路激活大概促进了神经元与小胶质细胞之间积极交换，从而在Aβ清除区域保护了神经元的健康。
另外，在Aβ清除较为彻底的大脑中，小胶质细胞的氧化磷酸化增加，糖酵解淘汰。这表明主动免疫治疗可以缓解AD中的慢性神经炎症，并在Aβ清除较为彻底的大脑中重新建立稳态。
图片来源： 123RF
作者发现在所有免疫治疗中，小胶质细胞中的APOE和TREM2基因表达均显著上调。尽管这两个基因在AD的病理过程中扮演着重要角色，但小胶质细胞APOE和TREM2表达加强，似乎引发了更强且持续的免疫反应，加速了Aβ斑块的清除。
总的来说，这项研究揭示了AD大脑中与Aβ免疫治疗相关的独特小胶质细胞表型，为理解Aβ清除的机制提供了新的视角。这些发现不仅为改进下一代AD免疫疗法奠定了基础，还提示可以通过靶向小胶质细胞来加强免疫治疗的效果。
参考资料：[1] KCTD20 suppression mitigates excitotoxicity in tauopathy patient organoids. Neuron (2025). DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.02.001[2] van Olst, L., Simonton, B., Edwards, A.J. et al. Microglial mechanisms drive amyloid-β clearance in immunized patients with Alzheimer’s disease. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03574-1本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋侪圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。
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来源：https://view.inews.qq.com/k/20250308A038AS00
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